Гиперплазия эндометрия в менопаузе при приеме тамоксифена

Гиперплазия эндометрия в менопаузе при приеме тамоксифена

Тамоксифен широко применяется для лечения рака молочной железы (РМЖ). Кроме того, Fisher, Powels и Veronesi и соавт. выполнили 3 исследования профилактического применения тамоксифена у женщин без рака молочной железы (РМЖ). В публикациях приводится несколько случаев возникновения рака эндометрия (РЭ) у женщин, получавших тамоксифен. К настоящему моменту не выяснено, повышен ли риск аденокарциномы эндометрия у женщин, получающих тамоксифен.

Можно надеяться, что несколько продолжающихся в настоящее время исследований дадут ответ на этот вопрос. Тамоксифен, хоть и заявлен как антиэстрогенный препарат, обладает свойствами эстрогенов и по сути представляет собой слабый эстроген. Кроме того, женщины, получающие тамоксифен, в некоторой степени защищены от остеопороза и ИБС (за счет снижения лактатдегидрогеназы и холестерина) подобно тем, кто получает ЗГТ эстрогенами.

В недавнем прошлом насчитывалось значительное количество как дилетантских, так и профессиональных публикаций, посвященных возможной связи между приемом тамоксифена и возникновением рака эндометрия (РЭ). Тамоксифен впервые испытывали в клинических исследованиях в начале 1970-х годов, а в 1978 г. препарат был одобрен FDA для лечения выраженных стадий РМЖ у женщин в постменопаузе. С тех пор накоплен большой опыт применения данного препарата.

Установлено, что более 4 млн женщин в США применяли тамоксифен в течение почти 8 млн человеко-лет. Подсчитано, что каждый год в США около 80 000 женщин начинают прием тамоксифена по поводу РМЖ и, вероятно, лечение этим препаратом будет продолжаться не менее 5 лет. Не исключено, что результаты профилактических исследований будут способствовать повышению этого числа больных.

Эффективность тамоксифена успешно доказана, особенно у пациенток в постменопаузе, поэтому он обычно рассматривается в качестве препарата выбора для этой группы женщин. Кроме того, доказана активность препарата у больных с метастатическим РМЖ. Один из главных положительных эффектов тамоксифена заключается в существенном снижении частоты возникновения второй злокачественной опухоли в контралатеральной молочной железе. Среди больных, получавших препарат преимущественно с профилактической целью, частота рецидивов была заметно ниже, чем у женщин в контрольной группе.

Согласно результатам первых исследований, тамоксифен следует применять в течение 2 лет, позднее этот срок был продлен до 5 лет, а в настоящее время изучают возможность его применения на протяжении 10 лет. Таким образом, пет оснований сомневаться в том, что тамоксифен, обладающий сравнительно низкой токсичностью, оказался высокоэффективным препаратом для лечения больных РМЖ.

В 1985 г. Killackey и соавт. сообщили о 3 больных РМЖ, получавших тамоксифен, у которых впоследствии развился рак эндометрия (РЭ). За последние 10 лет во всем мире было описано приблизительно 400 пациенток, у которых после приема тамоксифена диагностирован РЭ. Как правило, публикации, посвященные этой проблеме, представлены в виде описаний отдельных случаев, но есть и данные, полученные из нескольких групповых исследований.

Одно из них, получившее наибольшую общественную известность, — это проспективное рандомизированное исследование NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project). В нем проанализированы результаты лечения 2843 больных инвазивным РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов, без метастазов в лимфоузлах. Пациенток случайным отбором распределили на две группы: получавших плацебо (1-я группа) или 20 мг/сут тамоксифена (2-я группа).

Дополнительно включили еще 1220 больных, которые ранее получали тамоксифен; они продолжали его прием (3-я группа). Средняя продолжительность исследования составила 8 лет для 1-й и 2-й групп и 5 лет для дополнительно зарегистрированных пациенток 3-й группы. Из 1419 больных 2-й группы у 15 развились злокачественные опухоли матки, которые в 2 случаях были представлены саркомами. В 1-й группе (плацебо) РЭ диагностирован у 2 больных; однако на момент его выявления обе женщины принимали тамоксифен: одна — в связи с рецидивом РМЖ, другая — в связи с обнаружением рака ободочной кишки.

Эти 2 пациентки 1-й группы принимали тамоксифен всего в течение 5 и 8 мес. до того, как у них был выявлен рак эндометрия (РЭ). Во 2-й группе было 5 больных, у которых РЭ развился спустя 7—73 мес. после прекращения приема тамоксифена. В 3-й группе дополнительно включенных пациенток, получавших тамоксифен, впоследствии было диагностировано 8 случаев возникновения опухоли матки (из них 7 РЭ). Из этих больных 3 получали тамоксифен менее года (2, 2 и 9 мес). Для всех пациенток авторы определили среднегодовой относительный риск РЭ на 1000 женщин.

Абсолютное снижение риска возникновения рецидивов рака молочной железы при приеме тамоксифена.
Светлые значки — пациентки без признаков поражения лимфатических узлов; затемненные значки — пациентки с признаками поражения лимфоузлов.

Он составил 0,2 в 1-й группе плацебо, 1,6 во 2-й группе пациенток, начавших получать тамоксифен, и 1,4 в 3-й группе продолживших прием препарата. В этом исследовании NSABP низким оказался относительный риск РЭ в группе плацебо, что противоречит данным SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), а также предшествующим результатам рандомизированных испытаний NSABP. Согласно этим исследованиям, среднегодовой относительный риск РЭ в группе плацебо равняется 0,7 па 1000 женщин.

Относительный риск рака эндометрия (РЭ) во время приема тамоксифена определен на уровне 2,3 на основании наблюдения за ограниченным числом больных. Однако здесь не был учтен хорошо известный факт, что у женщин, у которых развился РМЖ, высок риск РЭ вне зависимости от последующего лечения. Сообщалось об относительном риске от 1,72 до 3 и более. В исследовании NSABP изучены риски и положительные эффекты, связанные с профилактикой рецидивов и новых случаев РМЖ, в сравнении с новыми случаями РЭ. Положительный эффект тамоксифена заключается в снижении числа случаев РМЖ на 121,3 на 1000 женщин в сравнении с новыми случаями РЭ — 6,3 на 1000 женщин.

Сравнение этих цифр позволяет сделать вывод в пользу явной эффективности тамоксифена.

Изначально предполагалось, что частота рака эндометрия (РЭ), обусловленного приемом тамоксифена, могла быть равна проценту случаев этого заболевания, возникшего в результате заместительной терапии эстрогенами без прикрытия прогестинами. Поскольку тамоксифен представляет собой слабый эстроген, то теоретически предполагалось наличие общих характеристик опухолей эндометрия, индуцированных этим препаратом и чистыми эстрогенами: это должен быть высокодифференцированный рак с поверхностной инвазией в миометрий.

Magriples и соавт. представили результаты ретроспективного анализа 15 больных раком молочной железы (РМЖ), которые получали тамоксифен и у которых на фоне его приема развился РЭ; в группу контроля вошло 38 пациенток с РМЖ, у которых также развился РЭ, хотя они не принимали этот препарат. Больные основной группы получали тамоксифен 40 мг/сут в течение 3—10 лет (в среднем 4,2 года). Опухоли высокой степени злокачественности выявлены у 67% женщин основной группы и у 24 % — контрольной.

Из 15 больных основной группы 5 умерли от рака эндометрия (РЭ), а в группе сравнения — 1 пациентка. Авторы пришли к выводу, что РЭ, связанный с приемом тамоксифена, характеризуется неблагоприятным прогнозом. Barakat и соавт. провели обзор 5 исследований, включавший работы Magriples, NSABP, их собственные данные, полученные в Memorial Sloan-Kettering Hospital, а также 2 иностранные статьи. В общей сложности проанализированы истории болезней 103 пациенток с учетом гистологических характеристик, степени дифференцировки опухоли, стадии РЭ в соответствии с классификацией FIGO, случаи летальных исходов. В итоге не было выявлено увеличения прогностически неблагоприятных факторов в плане гистологического типа, степени дифференцировки опухоли и стадии РЭ по сравнению с группой больных, не получавших тамоксифеи.

Jordan при оценке данных SEER, а также публикаций о связанном с приемом тамоксифена РЭ получил аналогичные результаты.

Некоторые авторы, опираясь на данные, полученные при наблюдении крайне ограниченного числа пациенток, полагают, что у всех женщин, получающих тамоксифеи, необходимо не реже 1 раза в год исследовать состояние эндометрия. Основанием для этой рекомендации служит мнение о том, что тамоксифеи индуцирует развитие РЭ. За последние 10 лет в мировой литературе описано всего 400 таких случаев. Подсчитано, что за этот же период времени только в США число случаев РЭ составило примерно 350 000.

Учитывая, что 3 млн женщин в США принимают тамоксифеи, а в мире описано всего 400 случаев РЭ, связанного с применением этого препарата, затраты на ежегодное исследование эндометрия у этого контингента больных необоснованны. Безусловно, все женщины, вне зависимости от того, применяют они тамоксифеи или нет, должны ежегодно проходить гинекологическое обследование. Оценку состояния эндометрия следует проводить при наличии соответствующих показаний. В настоящее время мы не рекомендуем выполнять биопсию эндометрия или УЗИ только на основании того, что женщина принимает тамоксифеи. Изучение последствий приема этого препарата с профилактической целью осуществляется во время ежегодного скрининга. Полученные данные позволят определит!) оптимальный вариант наблюдения и обследования этих больных.

Вопрос о возможной взаимосвязи тамоксифена и рака эндометрия (РЭ) в ближайшем будущем может стать чисто теоретическим, т. к. ингибиторы ароматазы, возможно, окажутся более эффективными для профилактики рецидивов или возникновения контралатерального РМЖ. В настоящее время эта проблема находится в стадии изучения, а результаты предварительных исследований еще не опубликованы.

Гиперплазия эндометрия в менопаузе

Гиперплазия эндометрия – это патологическое гормонально зависимое изменение и разрастание слизистой оболочки матки.

Гиперплазия – пролиферативный процесс , обусловленный аномальным размножением клеток маточных желёз и в меньшей степени клеток соединительной ткани (стромы) эндометрия.

Важно понимать, что гиперплазия слизистой матки – не местная проблема, а нарушение работы всего организма в целом.

В перименопаузе гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин. Максимальная заболеваемость приходится на ранний постменопаузальный период. Развитие рака эндометрия у женщин старшего возраста в 80% случаев происходит из-за озлокачествления рецидивирующей гиперплазии эндометрия матки в менопаузе. Вот почему эта болезнь требует своевременной диагностики и адекватного лечения.

Эндометрий: строение, гиперплазия

Прямой «виновник» типичной гиперплазии эндометрия – гормональный дисбаланс: доминирующее влияние на слизистую матки эстрогенов на фоне недостатка прогестерона.

Влияние женских половых гормонов на эндометрий

Подробно о причинах нарушения гормонального равновесия, различных формах гиперплазии читать здесь: Лечение гиперплазии эндометрия

Проблема гиперплазии эндометрия у женщин старшего возраста особенно актуальна. Ведь именно в период климактерия и менопаузы возрастает тенденция нетипичного, рецидивирующего течения болезни, её перерождения в рак.

Что такое менопауза и климактерий?

В современной литературе вместо «климактерий» употребляется термин-синоним «перименопауза», а вместо «климакс» — «постменопауза».

• Менопауза – это последнее физиологическое менструальное кровотечение. Точную дату менопаузы устанавливают ретроспективно – не раньше, чем через год после стабильного прекращения менструаций.

Ступени старшего переходного периода женщины

/указан примерный возраст/

Периоды жизни женщины

Причины гиперплазии эндометрия в менопаузе

Типичная гиперплазия эндометрия развивается из-за хронической эстрогении – преобладания эстрогенного влияния на эндометрий. Подобный гормональный дисбаланс возникает в старшем переходном возрасте особенно часто.

Причины хронической эстрогении в менопаузу

После 40-45 лет у женщин на фоне возрастной перестройки всего организма происходит постепенное угасание репродуктивной системы. Образование эстрогенов в яичниках снижается, поэтому менструальный цикл нарушается. Он становится ановуляторным: яйцеклетка не выходит из фолликула. Раз овуляции не происходит, то полноценное жёлтое тело не развивается и не вырабатывает прогестерон .

Возникает дисбаланс «эстрогены/прогестерон» и эндометрий находится под непрерывным влиянием эстрогенов . Их концентрация невелика, но действие продолжительно. Установлено, что даже низкие, до 20-50 нг/мл, дозы эстрогенов способны поддерживать патологический рост эндометрия.

Ановуляторный менструальный цикл

Ановуляторный менструальный цикл – характерная для пре- и менопаузы причина развития гормонального дисбаланса и гиперплазии эндометрия.

Интересно, что в условиях местной (влияющей на эндометрий) эстрогении общее содержание женских гормонов в крови может оставаться сначала нормальным, затем — снижаться, вплоть до выраженной гипоэстрогении.

2. Гиперпластические изменения или опухоли в яичниках – неклассический стероидогенез.

Одновременно с возрастным истощением фолликулярного аппарата в яичниках начинается компенсаторный рост гормон-продуцирующей соединительной ткани: текоматоз, стромальная гиперплазия яичников, тека- и гранулёзоклеточные опухоли яичников.

Эти аномальные гормонально-активные структуры выделяют большое количество так называемых неклассических эстрогенов, инициирующих гиперплазию эндометрия матки в менопаузе.

В старшем возрасте в 2-4 раза увеличивается образование эстрогенов в жировой ткани .

Внутренний жир – «ловушка и хранилище» стероидных гормонов. Для менопаузы характерен усиленный синтез андрогенов в коре надпочечников, в мозговом веществе яичников. Они накапливаются в жировых депо и превращаются (ароматизируются) в эстрогены.

При нарушениях липидного обмена, диабете 2 типа, ожирении ароматизация андрогенов в эстрогены значительно возрастает и уровень последних в организме женщины повышается (гиперэстрогения).

Лишний вес в менопаузе

Ожирение приводит к гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия матки в менопаузе.

Помимо эстрогении в патогенезе гиперплазии эндометрия важное место занимают нейроэндокринные, иммунные и метаболические нарушения.

Какие болезни повышают риск гиперплазии эндометрия в старшем возрасте:

• Сахарный диабет
• Гипертония
• Болезни печени и желчевыводящих путей
• Гипотиреоз
• Миома матки
• Эндометриоз
• Патология яичников (опухоли, СПКЯ)
• Гипоталамический синдром
• Болезни надпочечников
• Снижение иммунитета, аутоиммунные нарушения

Вернуться к оглавлению

Виды гиперплазии эндометрия в менопаузе

Полипы эндометрия встречаются у женщин старшего возраста очень часто. Они тоже представляют собой локальный гиперпластический процесс (аномальный рост с изменением структуры ткани) эндометрия. Но по современным представлениям истинные эндометриальные полипы нельзя уравнивать с гиперплазией эндометрия – это разные болезни и лечат их по-разному.

Чем опасна гиперплазия эндометрия в менопаузе?

• Во-первых , гиперплазия эндометрия провоцирует маточные кровотечения и железодефицитную анемии.

• Во-вторых , есть данные о мутагенном влиянии метаболитов эстрогенов на клеточные ДНК. Риск перерождения типичной рецидивирующей гиперплазии эндометрия в рак эндометрия на фоне хронической менопаузальной эстрогении очень велик.

• Особую опасность представляет собой атипическая форма гиперплазии эндометрия. Возникает она из-за генных мутаций в клетках эндометрия. В старшем возрасте у женщин снижается иммунитет, нарушается обмен веществ – эти и другие, не вполне ясные причины инициируют развитие хромосомных аномалий и очагов атипии.

Атипическая гиперплазия эндометрия развивается на фоне «поломки» клеточной ДНК. Эту форму гиперплазии считают предраком эндометрия (неинвазивным раком, раком in situ). У женщин старшего возраста данная патология требует немедленного радикального хирургического лечения.

Симптомы гиперплазии эндометрия в менопаузе

• Бессимптомное течение
• Кровомазание
• Маточные кровотечения

УЗИ-признаки гиперплазии эндометрия в менопаузе

Увеличение толщины эндометрия (срединного М-эха) считается косвенным признаком гиперплазии даже без клинических проявлений болезни.

Эхогенность эндометрия неоднородна: обнаруживаются гипо- и гиперэхогенные структуры.

Границы эндометрия нечёткие, неровные.

Диагностика гиперплазии эндометрия в менопаузе

• УЗИ
• Гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием.
• Гистологическое исследование.
• Гистоиммунохимическое исследование (иммуногистохимия ИГХ).

Единственно верный способ диагностики гиперплазии эндометрия в менопаузе – это выскабливание слизистой матки с последующим исследованием удалённого эндометрия под микроскопом (гистологическое исследование).

Диагностическое выскабливание матки

Для определения степени злокачественности и дифференциальной диагностики комплексной, атипической гиперплазии, рака эндометрия применяют гистоиммунохимический анализ (ИГХ).

Аспирационную биопсию эндометрия с последующим цитологическим исследованием аспирата нельзя считать альтернативой фракционному диагностическому выскабливанию.
Биопсию применяют для мониторинга эффективности лечения гиперплазии.

Гиперплазия эндометрия в менопаузе зачастую указывает на патологию яичников. Для выявления гормонально-активных овариальных структур проводят УЗИ и эндоскопическую биопсию яичников.

Лечение гиперплазии эндометрия матки в менопаузе

Диагностическое фракционное выскабливание слизистой матки — первый этап лечения гиперплазии эндометрия.

С помощью выскабливания:

• останавливают маточное кровотечение,
• удаляют патологическую ткань эндометрия.

Гиперплазии эндометрия, её симптомы и лечение в менопаузу неоднозначны.

Индивидуальную тактику ведения пациентки выбирают после гистологического заключения. Обязательно учитывают общее состояние здоровья женщины: соматическую и сочетанную гинекологическую патологию.

Для лечения гиперплазии эндометрия у пациенток старше 45 лет не рекомендуется использовать эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК).

Для женщин менопаузального возраста не актуален вопрос сохранения детородной функции. Главная цель лечения в этот период – максимальное снижение рисков рака эндометрия. Поэтому рецидивирующую типичную и атипическую гиперплазию эндометрия в менопаузе лечат хирургически.

Схема лечения заболевания

* Гормональное лечение типичной гиперплазии эндометрия в менопаузе

Вопросы-ответы | страница 1

Здравствуйте, Ольга. Можно любые препараты для лечения варикозной болезни использовать. Только сначала я бы предложил вам обратиться к сосудистому хирургу или флебологу, провести доплерографию сосудов нижних конечностей. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. Да, ингибиторы ароматазы назначают у женщин в менопаузе (более 2 лет). Тамоксифен можно заменить на фарестон, возможно, что при использовании данного препарата таких побочных эффектов не будет. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Галина. Рост волос на лице может быть побочным эффектом тамоксифена. Не думаю, что если тамоксифен заменить на ингибиторы ароматазы, ситуация изменится, так как механизм их действия заключается в снижение синтеза женских половых гормонов в надпочечниках. Если беспокоит рост волос, имеет смысл выполнить эпиляцию. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Наталья. В моей практике был только один случай возникновения рака эндометрия при приеме тамоксифена, еще два или три случая я встречал в вопросах, которые мне задают пациенты на сайте. Не думаю, что вам надо сгущать краски и сильно переживать, все-таки рак эндометрия — не такое частое явление при приеме тамоксифена. Тамоксифен достаточно часто вызывает появление кист в яичниках, но, как это ни странно, они затем самопроизвольно исчезают. Думаю, что вам надо спокойно дождаться результатов. В целом ситация (по стадии и данным иммуногистохимического исследования) у вас благоприятная и шансы, что вы больше не встретитесь с этим заболеванием достаточно велики.

Приходите к нам на реконструкцию молочной железы, сделаем по квоте (дополнительная информация в памятке, которая присоединена к письму, связаться можно через ватсапп, результаты можно посмотреть в инстаграмме у меня).

Если вам понравился мой ответ на ваш вопрос, если вам нравится моя деятельность и вы хотите отблагодарить — напишите позитивный отзыв на сайте НаПоправку.Ру (https://spb.napopravku.ru/doctor-profile/krasnozhon-dmitriy-andreevich/otzyvy/ )

Здравствуйте, Алина. Я бы рекомендовал в подобном случае продолжить прием тамоксифена. Что касается ситуации с разницой в толщине эндометрия у разных специалистов — такое бывает, не думаю, что в вашем случае это как-то изменит решение лечащего врача. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Светлана. Если есть возможность купить тамоксифен во Франции, то я бы рекомендовал это сделать. Обычно пациент получает рецепт в РФ, затем идет на прием к врачу в другой стране, где уже выписывают рецепт, после чего он покупает препарат. У меня пациенты покупают тамоксифен в Финляндии — в Иматре и Лапеенранте есть доктора, которые принимают пациентов (прием от 40 до 100 евро) и выписывают препараты, нередко рецепт дают даже на 1 год.

Здравствуйте, Елена. К сожалению, редко, но такие реакции на тамоксифен бывают (токсикодермия). В большинстве случае его приходится заменять. Я бы в подобном случае рассмотрел бы вопрос о замене его на фарестон. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Алина. Я бы предложил выполнить выскабливание полости матки и затем рассмотрел бы вопрос о смене тамоксифена на фарестон (реже вызывает гиперплазию эндометрия). Возможно, направил бы вас на консультацию к гинекологу для решения вопроса о целесообразности выполнения ампутации матки. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. Спасибо за поздравления, я вас также поздравляю с прошедшими праздниками!

Не думаю, что тамоксифен вызывает повышение артериального давления, я бы рекомендовал проводить обследование у кардиолога и подбирать лечение. Не думаю, что фарестон в этом смысле изменит ситуацию, но вот, то что он реже вызывает гиперплазию эндометрия, это точно. Препараты кальция я бы предложил принимать и далее для профилактики остеопороза. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Екатерина. Приливы являются следствием менопаузы и приема тамоксифена. Уменьшить их очень сложно, со временем станет легче. Обычно я рекомендую снизить вес, увеличить физическую активность, но и такие мероприятия могу не помочь.

Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2020. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства

Источники:

http://meduniver.com/Medical/onkologia/tamoksifen_i_rak_endometria.html
http://promatka.ru/giperplaziya-endometriya/giperplaziya-endometriya-v-menopauze.html
http://www.krasnozhon.ru/consult/list/0/235.html